ITCA-90: Imunoterapia de cancros avançados

O projeto  ITCA-90  visa  a  investigação e o desenvolvimento  de sinergias  terapêuticas entre o

e-HSP90 e outros alvos utilizados em imunoterapia, para obtenção de uma nova linha de anticorpos multifuncionais para combater tumores avançados, nomeadamente tumores resistentes a outros tratamentos.

O e-HSP90 é um anticorpo monoclonal contra a proteína HSP90, desenvolvido e caracterizado anteriormente no âmbito do projecto 10080, co-financiado pelo PT2020, promovido pela Pharmis No âmbito do presente projeto pretende-se, assim, utilizar a plataforma e-HSP90 em formatos multifuncionais com vista à obtenção de uma gama de produtos com largo espectro de utilização na imunoterapia do cancro. O conceito de multifuncionalidade baseia-se em atingir diferentes alvos da mesma doença com um só medicamento, maximizando o potencial terapêutico de cada um deles, providenciando uma alternativa terapêutica para tumores resistentes a outros tratamentos. O projeto visa assim a integração e translação dos mais recentes avanços científicos em termos de Biologia do Cancro numa gama de produtos realmente inovadora, instituindo-se uma nova era da Imunoterapia Oncológica.

Os resultados clínicos obtidos por estas novas estratégias representam um verdadeiro salto em termos de eficácia terapêutica. A possibilidade de remissão completa pela utilização de anticorpos está actualmente, de facto, ao alcance da medicina. A capacidade dos anticorpos multifuncionais de reconhecer dois alvos permite que novas hipóteses sejam testadas em comparação com os anticorpos tradicionais. 

No entanto, existe ainda a necessidade de melhoria das construções em termos de estabilidade e penetração tumoral, assim como na especificidade em relação aos seus alvos. No âmbito do presente projeto é proposta a investigação da estabilidade e eficácia dos diferentes formatos de anticorpos multifuncionais, por forma a desenvolver um produto que seja simultâneamente eficaz e seguro quanto à sua administração e posologia.

Fruto da investigação desenvolvida pela Pharmis, foi concluído que a HSP90 tem um papel preponderante no processo metastático. A utilizaçãodo anticorpo a-HSP90 desenvolvido pela Pharmis para a neutralização desta HSP90 extracelular levou a uma marcada inibição do aparecimento de metástases, em modelos animais de melanoma. Nomeadamente, na investigação desenvolvida pela Pharmis, no âmbito de um projeto apoiado pelo Portugal 2020 (LISBOA-01-0247-FEDER-010080),o anticorpo a-eHSP90 demonstrou uma eficácia in-vivo na ordem dos 80%.

Sendo a Pharmis detentora dos direitos de exploração do a-eHSP90, pretende, neste projeto, o desenvolvimento de anticorpos multifuncionais para o tratamento de condições oncológicas, por conjugação do alvo terapêutico HSP90 com outros, nomeadamente alvos moduladores da função imunitária (ex: PD-1, PD-L1, CTL4), alvos relacionados com o recrutamento de células efetoras (CD3, CD56, etc), fatores de crescimento (EGF, VEGF) entre outros, bem como a sua validação enquanto alternativa terapêutica em modelos in-vitroe in-vivo de patologias neoplásicas.

É este então o âmbito do presente projeto se enquadra, resultando na criação de um conjunto diversificado de anticorpos recombinantes multifuncionais. Estes novos agentes terapêuticos combinam a funcionalidade de 2 ou 3 anticorpos numa só molécula. 

Impulsionados pelas grandes companhias farmacêuticas mundiais, os anticorpos multifuncionais poderão vir a constituir a nova era da terapia oncológica, com base na melhor seletividade e especificidade, resultando numa melhor tolerabilidade e segurança destes novos fármacos e, assim, preservar e/ou melhorar a qualidade de vida do paciente oncológico, aumentando as taxas de resposta de longa duração, ou mesmo a remissão completa.

1) Identificação de potenciais alvos terapêuticos;

2) Avaliação da eficácia de combinações terapêuticas com o a-eHSP90;

3) Conceção e produção (a pequena escala) de moléculasmultifuncionais;

4) Caracterização funcional das novas moléculas;

5) Identificação de potenciais "leads";

6) Produção e caracterização funcional das novas moléculas.

Assim, na primeira fase do projecto, pretende-se selecionaros alvos terapêuticos que demostrem ter efeitos sinergísticos com o a-eHSP90 para o subsequente desenvolvimento em formato de anticorpo multifuncional, deste modo mitigando as incertezas relativamente à potencial eficácia e segurança do novo anticorpo multifuncional. Uma vez que as moléculas multifuncionais ainda apresentam problemas ao nível da estabilidade de estrutura, pretende-se fazer uma breve abordagem a diferentes plataformas de estrutura e maturação de afinidade. Apesar de existirem vários formatos possíveis a investigação centrar-se-á nos formatos que: (i) exibam propriedades farmacocinéticas favoráveis e (ii) tenham capacidade de penetração no microambiente tumoral. Os trabalhos de Investigação desenvolvidos no âmbito do presente projecto terão então como objectivo final a obtenção de um “proof of concept” para a utilização do anticorpos multifuncionais com base na HSP90 em Imunoterapia do cancro.

Este projeto tem um elevado cariz inovador, proporcionando novas alternativas para o tratamento de tumores avançados e prevenção do aparecimento de metástases. Para tal, o mesmo consubstanciará uma importante inovação de produto, traduzida num tratamento inequivocamente distinto e mais vantajoso que os tratamentos existentes atualmente no mercado mundial.

A imunoterapia do cancro é atualmente a área com maior investimento em I&D no panorama das empresas farmacêuticas mundiais. O facto de estar a ser desenvolvido um produto, na área dos anticorpos multifuncionais, confere a este projeto uma preponderância a nível internacional e pioneira em Portugal.

Designação do Projeto: Imunoterapia de cancros avançados com base no a-eHSP90

Códigodo Projeto: LISBOA-01-0247-FEDER-045263

Objetivo Principal: Reforçar a investigação, o desenvolvimento tecnológico e a inovação

Entidade Beneficiária: Pharmis Biofarmacêutica Lda.

Datade Aprovação: 31/10/2019

Datade Início: 02/01/2020

Datade Conclusão: 31/12/2022

Custo Total Elegível: 469 041,78€

Apoio Financeiro da União Europeia: FEDER - 234 520,89€